七、动物细胞大规模培养技术 - 宜兴市赛尔生物科技有限公司
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    七、动物细胞大规模培养技术

    七、动物细胞大规模培养技术

      与微生物和植物细胞不同,动物细胞外层为细胞膜,细胞脆弱,易受剪切力的影响。大规模的动物细胞培养相对需要更特殊的反应器。自从上世纪70年代以来,动物细胞生物反应器得到了很大的发展,种类和质量得到了很大的发展,开发了适用不同类型细胞,不同生产目的的生物反应器。

    7.1 气升式生物反应器

    气升式生物反应器的基本原理是气体混合物从底部的喷射管进入反应器的中央导流管,使得中央导管管两侧的液体目睹低于外部区域,从而形成循环。气升式生物反应器主要采用内循环,但也有采用外循环式。

    相对于传统的搅拌式生物反应器来说,气升式生物反应器产生的湍流温和而均匀,剪切力相当小,反应器内没有机械运动部件,因而细胞损伤率比较低;同时由于采用直接喷射空气供氧,氧传递速率高;液体循环量大,能使细胞和营养成分均匀地分布于千赢网页手机版登入中。

    7.2 中空纤维管生物反应器

    中空纤维管生物反应器培养系统的核心装置为中空纤维反应器,里面封装了一束中空纤维将整个反应器内腔分为毛细管外空间(ECS)和内腔空间(LS)。培养细胞接种到ECS中,培养液和氧气灌注到纤维管LS中,依靠蠕动泵的推动在系统中循环,并通过扩散作用从LS提供给细胞。细胞和养分无直接接触,因而无剪切,营养成分也能选择性的渗入,细胞和目的产物均能达到高水平。目前中空纤维培养已在工业已有大量应用,如Bioresponse公司即用来生产单克隆抗体。

    7.3 流化床生物反应器

    培养液通过反应器垂直向上循环流动,不断提供给细胞必要的营养成分,使细胞得以在微粒中生长;同时,不断地加入新鲜的培养液,并不断地排除培养产物或代谢产物。这种反应器的传质性能很好,并在循环系统中采用膜气体交换器,能快速提供给高密度细胞所需的氧,同时排除代谢产物;反应器中的液体流速足以使细胞微粒悬浮却不会损坏脆弱的细胞。由于流化床生物反应器满足了高密度细胞培养、使高产量细胞长时间停留在所应器中、优化细胞生长与产物合成的环境等细胞培养的要求,流化床生物反应器既可用于贴壁依赖性细胞的培养,又可用于非贴壁依赖性细胞的培养。

    7.4 填充床式生物反应器

    生物反应器种类繁多,目前国内用的较多的适合CHO细胞生长并能高效表达产物的反应器为填充床式生物反应器。在填充床生物反应器中,细胞可以位于支撑物表面,也可以包埋于支撑物之中,培养液可以流经支撑物颗粒,不断被细胞所利用。此类反应器的优点为:单位体积固定细胞量大,细胞产率高,可高达108细胞/ml;由于培养液和气体都是从底部喷射进入,流经细胞的时候供给其利用,不与细胞直接接触,剪切力小。填充式生物反应器中比较有名的是美国NBS公司生产的Celligen系列。适合于贴壁培养细胞和悬浮细胞,适合各种动物细胞,昆虫细胞和植物细胞等。Celligen系列使用的载体为FibraCel聚酯片,圆盘直径为6mm,接种量为3×105个/ml。

    7.5 搅拌罐生物反应器

    2000年以后,动物细胞大规模培养产业经历了飞速的发展,在规模和培养方法上,越来越与微生物发酵产业类似。当今在重组蛋白质的生产中,主流技术是在大型机械搅拌反应器中,用无血清千赢网页手机版登入悬浮培养细胞。

    因为动物细胞壁比微生物细胞脆弱的多,所以在20世纪80年代-90年代,设计了多种低剪切的反应器,采用低剪切的搅拌桨或不用搅拌桨,诸如前面涉及到的中空纤维反应器、流化床式反应器、气升式反应器等。但是后来研究表明,在细胞千赢网页手机版登入加入Pluronic F68可增强动物细胞对剪切力的承受力,在常用语微生物培养的机械式搅拌器中也能很好的生长,不同的是它采用地剪切力的搅拌桨,细胞同样可以达到高密度,且易于放大培养,仪器也便于清洗,反复利用,用途广泛。目前,全球10000L以上的反应器多大100多台,新建的大型反应器最大为25000L,几乎全为机械式搅拌反应器。

    一项新的细胞培养技术的发展成熟需要较长的时间。大规模培养动物细胞是一项复杂而且经验性很强的工作。选择条件温和、易操作、气体交换速度快的生物反应器和最适合细胞生长的培养方式,配上适当的培养技术,可提高细胞的活性和表达水平。

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